Science：胃癌免疫疗法新靶点——VISTA

虽然机体需要强悍的免疫中不会间体来对诱导病毒感染，但免疫细胞也需要控制这种中不会间体的强度，以免对身体健康组织导致伤害。在过去10年里，美国科学家Randolph Noelle博士团队已经找到了许多被免疫细胞用来“缓和”免疫中不会间体的底功用。不过，尽管这些被援引为“差普遍性需将诱导表征”的底功用通常是有益的，能够通过诱导T细胞内对自身诱导原的免疫中不会间体来上限诱发的发展，但它们也不会像“刹车”一样上限免疫细胞反抗体内的攻击。VISTA就是这类差普遍性需将诱导表征中不会的一种, 在癌症免疫诱导中不会起着关键依赖普遍性。

VISTA同类型援引为V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与在世界上被找到的其它在活化的T淋巴细胞内上表达的差普遍性需将诱导表征各有不同，VISTA是一种在naïve T淋巴细胞内上表达的诱导细胞表征。之年前较早证据断定，敲除VISTADNA不会大大上调T细胞内介导的诱导免疫力。

在1翌年17日月所撰写于Science月刊上的一项研究工作中不会，Noelle博士团队同类型面调查报告了VISTA在维持naïve T细胞内呐喊和耐受方面的新功能[1]。

研究工作找到，VISTA的DNA不足之处不会所致naïve T细胞内亚群的再分布：呐喊（不活动）亚群非常大下降，心灵样诱导T细胞内亚群增加。在欠缺固有VISTA表达的但会，naïve T细胞内在一般说来普遍性状和核苷酸上都展现为不会对T细胞内细胞表征和介导诱发产生更强的组织起来。VISTADNA不足之处或用诱导原阻断VISTA不会所致诱导原依赖普遍性T细胞内非常大缩减以及耐受普遍性减低。不过，在瘙痒必需下，VISTA在诱导原依赖普遍性T细胞内上的表达减低，其上限 naïve T细胞内组织起来的能够不会消失。研究工作者们认为，这些找到断定，VISTA是naïve T细胞内一个独特的差普遍性需将细胞表征。

Noelle博士对此，VISTA可能是诱导癌症和诱发普遍性病因中不会免疫中不会间体一个有价值的机理。就像其它差普遍性需将诱导表征一样，在癌症中不会阻断VISTA可能不会进一步提高宿主产生诱导依赖普遍性免疫中不会间体的能够。

事实上，目年前，较早靶向VISTA的制剂进入临床研究先决条件，如CA-170。

CA-170是一款游离靶向PD-L1和VISTA的吗啡小底功用双重拮诱导剂。根据其该子公司之一Curis官方网站介绍，VISTA与PD-L1不具备相似的构造，两者都是T细胞内新功能的适当诱导表征。之年前较早动功用研究工作断定，PD-1/PD-L1相互依赖普遍性以及VISTA的再组建阻断可改善某些假设中不会的诱导中不会间体[2]。临床研究年前原始数据推断，CA-170在多种假设中不会展现显露了类似PD-1或VISTA诱导原的诱导依赖普遍性，且毒理学研究工作确实其是安同类型的。

2翌年6日，Curis宣布，其合作方Aurigene将资助并筹划一项IIb/III期随机研究工作，在约240例非粒状非小细胞内心肌梗塞(nsNSCLC)症状中不会审核CA-170再组建放化疗的。上周，Aurigene曾在EMSO上撰写CA-170病患多种类型（包括nsNSCLC）症状的IIa期“棍子研究工作”的临床研究原始数据。研究工作结果推断，与各种PD -1/PD-L1诱导原相比，CA-170在nsNSCLC症状中不会推断显露了良好的安同类型普遍性和适当普遍性。原始数据支持CA-170不太可能成nsNSCLC的病患选取。

除了小底功用CA-170，Curis还在月内1翌年从ImmuNext子公司获得了开发和一些公司用于癌症病患的VISTA诱导原的独家同类型球权利，包括ImmuNext的连赢化合功用CI-8993（之年前为JNJ-61610588）——一款处于临床研究先决条件的VISTA单诱导。

CI-8993起初由ImmuNext和Janssen合作开发。2016年，Janssen关机了CI-8993的临床研究，在Ia期试验中不会审核其病患早期实体结节的安同类型普遍性、药代动力学和药效学。研究工作招集了12例症状，其中不会1例症状显露现了与介导释放显露来综合征特别的副依赖普遍性上限副依赖普遍性。后来，Janssen选取结束研究工作，ImmuNext再获得了对CI-8993的控制权。根据最更进一步协议，Curis计划案在2020年再关机CI-8993的Ia/Ib期研究工作。

VISTA也被援引为PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1同源功用），最早于2011年3翌年由Noelle博士团队找到。撰写于Journal of Experimental Medicine月刊上的科学论文了解到，VISTA是差诱导T细胞内中不会间体的一种新型免疫诱导底功用，可能在诱发的发展以及癌症免疫监视中不会起着着依赖普遍性[3]。同年7翌年，纽约大学陈列辰大学教授团队在The Journal of Immunology月刊上撰写的一项研究工作援引，他们找到了PD-1H（后来被推测也就是VISTA），且推测，PD-1H在果蝇多种组织（包括脾脏、脑干、脑、肺、肌肉、肾脏、睾丸等）中不会以及造血细胞内较厚广泛表达[4]。

此后，陆续有与VISTA（PD-1H）特别的研究工作撰写。两三年年前，思坦维在开发PD-1诱导原的同时关注到了VISTA（PD-1H）这个免疫诱导底功用，并关机特别诱导原的共同开发。然而，由于之年前长期未鉴定显露VISTA（PD-1H）的共价键或细胞表征，针对该机理的制剂共同开发工作受到了一定的阻碍。不过，近两年，科学家们报道了一些特别进展。例如，2018年9翌年，来自R&D Systems子公司的研究工作医务人员最先报道了VISTA（PD-1H）的共价键——VSIG‐3，且推测VSIG‐3通过一种更进一步VSIG‐3/VISTA通路诱导人类T细胞内新功能[5]。而2019年10翌年，来自BMS的团队在一篇Nature科学论文中不会了解到，VISTA（PD-1H）在酸普遍性pH必需下（如微环境中不会一样）游离地参与和诱导T细胞内，而VISTA胞外域边缘的多个天冬氨酸(histidine)残基介导其与粘附和共诱导细胞表征（adhesion and co-inhibitory receptor）P选取以次糖蛋白共价键-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)结合。研究工作还推测，在酸普遍性环境下游离阻断VISTA(PD-1H)- PSGL-1相互依赖普遍性的诱导原能够在体内逆转VISTA介导的免疫诱导[6]。

除了这些找到，陈列辰大学教授及其合作者月内1翌年在PNAS月刊上撰写了一项重要成果，了解到了人类VISTA(PD-1H)胞外域晶体构造（高分辨率1.9 Å），并重点研究工作了VISTA(PD-1H)特征构造对其新功能的贡献，这些找到对之年前的制剂共同开发不具备重要指导意义[7]。

上都来说，尽管不像PD-1一样热门，但VISTA（PD-1H）应该不会越来越受关注，且是一个有意思的机理。年前期研究工作推断，靶向VISTA（PD-1H）的诱导原结合位点各有不同可能不会带来几乎相反的两种结果，一种是诱导VISTA（PD-1H）诱导免疫中不会间体，另一种是诱导VISTA（PD-1H）诱导免疫中不会间体。对VISTA（PD-1H）共价键或细胞表征的认识越来越清晰将有利于后续的制剂共同开发。或许该机理最终能不能成药，要取决于能否筛选显露“合适的诱导原”。尽管目年前这一层面还有很多未知，但由于VISTA（PD-1H）诱导原既有病患诱发普遍性病因的潜力（补充：陈列辰大学教授团队2019年12翌年撰写在Science Translational Medicine上的一篇研究工作找到，给红斑狼疮假设果蝇注射PD-1H激动普遍性诱导原后，果蝇不仅发病时间延迟，皮肤上病因也得以缓和[8]），也有诱导的希望，因此，是一个或许继续探索和跟进的机理。

特别科学论文：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

参考资料：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（举例：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（举例：Science）

3# 涎腺腺样囊普遍性癌中不会cyclin+D1、p27、Ki67表达的研究工作

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（举例：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（举例：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（举例：ImmuNext）

7# 陈列辰团队连发两文报道PD-1H免疫诱导通路在诱发病中不会的依赖普遍性