Nat Commun：DOT1L调控癌中AR和MYC的反应性

丝氨酸中三基转移酶迄今为止已成为学中都的一个最重要疗法靶标，但其在多种恶性复发的系统中都的主导作用还相去甚远。DOT1L是一种丝氨酸中三基转移酶，可底物丝氨酸H32的第79位赖氨酸。H3K79底物主要与转录介导、转录延伸和DNA修复化学反应相关。

既往研究发现，DOT1L通过转子MLL（混合谱系肺炎）基因序列的反转，从而在AML（急性髓细胞核性肺炎）复发特异性中都起着至关最重要的主导作用。PCa是男性中都最少见的恶性，致命性排第二。晚期PCa的主要疗法方法主要是通过类似物代谢物受体（AR）信号通路来解决问题。迄今为止尚不清楚DOT1L在癌（PCa）中都的主导作用。

该研究发现在PCa中都DOT1L过强调且与患者的不良预后相关。遗传和化学上可抑制DOT1L的强调必须选择性地受到影响了AR中性PCa细胞核和类肝脏的活性，包括多时会抵抗性和恩杂鲁胺（enzalutamide）抵抗性细胞核。

AR中性细胞核的危险性主要是由于AR和DOT1L联结于MYC基因序列的远端的K79底物标记增强子上，而AR阴性细胞核中都不长期存在该联结主导作用。 可抑制DOT1L的强调会致使MYC强调低水平的减少以及MYC闭环的E3色氨酸连接酶HECTD4和MYCBP2的强调低水平调低，进而推动AR和MYC的降解。就此致使以负前馈闭环的方式可抑制MYC的系统。

总而言之，DOT1L必须选择性的闭环AR中性癌细胞核的致瘤性，说明其可能是PCa的一个潜在的疗法靶标。

重构出处：

Vatapalli, R., Sagar, V., Rodriguez, Y. et al. Histone methyltransferase DOT1L coordinates AR and MYC stability in prostate cancer. Nat Commun 11, 4153 (19 August 2020).